Genetische Diagnostik > Next Generation Sequencing

Mittels der Hochdurchsatzsequenzierung („Next Generation Sequencing“, kurz NGS) kann eine Vielzahl von Genen im Rahmen einer Multi-Gen-Panel-Diagnostik simultan analysiert werden.

NGS wird daher insbesondere für erbliche Erkrankungen eingesetzt, für die Mutationen in verschiedenen Genen verantwortlich sein können (heterogene Erkrankungen, z.B. erbliche Tumorerkrankungen). Für diese Fragestellungen bieten wir NGS Paneldiagnostiken an, welche die jeweiligen assoziierten Gene enthalten.

Dadurch werden krankheitsverursachende Mutationen schneller, umfassender und kostengünstiger identifiziert, als dies mit einer konventionellen Sanger-Sequenzierung möglich wäre.

Bitte beachten: Eine NGS Paneldiagnostik mit einer Größe von weniger als 25 Kilobasenpaaren (kb) DNA-Sequenz wird von den gesetzlichen Krankenkassen als Teil der regulären Versorgung übernommen. Die Durchführung einer erweiterten Paneldiagnostik (>25kb) muss bei der zuständigen gesetzlichen Krankenkasse im Vorfeld der Untersuchung beantragt werden.

Multi-Gen-Panels: thematische Übersicht

Erbliche Tumorerkrankungen

Hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC) - Basisdiagnostik, 5 Gene

BRCA1, BRCA2, CHEK2, PALB2, RAD51C

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Indikation: ein Einschlusskriterium des deutschen Konsortiums für familiären Brust- und Eierstockkrebs ist erfüllt. Die Untersuchung darf erst durchgeführt werden, wenn die Indikationsstellung aus den Auftragshinweisen geprüft und beurteilt werden kann.
Methodik: NGS [22kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Brustkrebserkrankungen treten überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 5-10% deuten eine familiäre Häufung und ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Bei bis zu 50% dieser Fälle können Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (BReast CAncer, early-onset) nachgewiesen werden. Die entsprechenden Proteine sind an der DNA-Reparatur und der Kontrolle der Zellteilung beteiligt. Es sind zahlreiche Sequenzvarianten, Duplikationen und Deletionen dieser Gene beschrieben, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen, sodass Krebs entstehen kann (Breast Cancer Information Core, BIC). Die Vererbung der Disposition folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Das Vorliegen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen erhöht deutlich das Risiko für eine Erkrankung an Brustkrebs auf 60-80% und/oder Eierstockkrebs auf 20-40% ("unvollständige Penetranz"). Für männliche Mutationsträger besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinome. Zusätzlich ist auch das Risiko für Prostata-, Pankreas-, Magen- oder kolorektale Karzinome erhöht. Inzwischen wurden weitere Kandidatengene für eine Risikoerhöhung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs identifiziert. Darunter zählen u. a. CHEK2, PALB2, PTEN, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, STK11 und ATM (Kobayashi H. et al 2013, Antoniou AC. et al 2014).
OMIM: 604370, 612555, 114480, 613399



Hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC) - erweiterte Diagnostik, 5 Gene

ATM, BRIP1, CDH1, RAD51D, TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Bitte beachten: bei gesetzlich versicherten Patienten muss die Durchführung der erweiterten HBOC-Diagnostik bei der zuständigen Krankenkasse beantragt werden.
Methodik: NGS [18kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Brustkrebserkrankungen treten überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 5-10% deuten eine familiäre Häufung und ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Bei bis zu 50% dieser Fälle können Mutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (BReast CAncer, early-onset) nachgewiesen werden. Die entsprechenden Proteine sind an der DNA-Reparatur und der Kontrolle der Zellteilung beteiligt. Es sind zahlreiche Sequenzvarianten, Duplikationen und Deletionen dieser Gene beschrieben, die zu unkontrolliertem Zellwachstum führen, sodass Krebs entstehen kann (Breast Cancer Information Core, BIC). Die Vererbung der Disposition folgt einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Das Vorliegen einer Mutation im BRCA1- oder BRCA2-Gen erhöht deutlich das Risiko für eine Erkrankung an Brustkrebs auf 60-80% und/oder Eierstockkrebs auf 20-40% ("unvollständige Penetranz"). Für männliche Mutationsträger besteht ebenfalls ein erhöhtes Risiko für Mammakarzinome. Zusätzlich ist auch das Risiko für Prostata-, Pankreas-, Magen- oder kolorektale Karzinome erhöht. Inzwischen wurden weitere Kandidatengene für eine Risikoerhöhung bei familiärem Brust- und Eierstockkrebs identifiziert. Darunter zählen u. a. CHEK2, PALB2, PTEN, TP53, CDH1, RAD51C, RAD51D, STK11 und ATM (Kobayashi H. et al 2013, Antoniou AC. et al 2014).
OMIM: 114480, 614291



Olaparib (Lynparza)-Therapie (Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primäres Peritonealkarzinom, Platin-Sensitiv), 2 Gene

BRCA1, BRCA2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [15kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: PARP-Inhibitoren wie Olaparip, Niraparib und Rucaparib sind Hemmstoffe der Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP1 und PARB2), die an der Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen beteiligt sind. Die Blockierung von PARP durch einen PARP-Inhibitor führt zu einer Fehlfunktion der DNA-Reparaturmaschinerie (PARP-Trapping) und beim nächsten Durchlauf der Replikationsgabel entstehen Doppelstrangbrüche. BRCA1 oder BRCA2-defizienten Tumorzellen fehlt zudem die Fähigkeit zur homologen Rekombinationsreparatur (HRR), wodurch diese die entstehenden Doppelstrangbrüche nicht sequenztreu reparieren können. Durch die alternative, allerdings hochgradig fehleranfällige nicht-homologe Verknüpfung der Doppelstrangbrüche akkumuliert die Zelle in jeder Replikationsrunde eine höhere Anzahl an Mutationen. Letztendlich leiten diese Zellen den programmierten Zelltod ein und es kommt im Idealfall zu einer Regression des Tumors. Zellen mit mindestens einem funktionsfähigen BRCA1 und BRCA2-Allel überleben die PARB-Inhibition aufgrund ihres funktionsfähigen HRR-Mechanismus. Der HRR-Pathway hat neben BRCA1 und BRCA2 weitere Komponenten. Daher besteht die Möglichkeit, dass auch Patienten ohne nachgewiesene Keimbahnmutation in den Genen BRCA1 oder BRCA2 aber defektem Doppelstrangreparatur-Mechanismus ('BRCAness' z.B. Mutationen im PALB2-Gen) von einer Behandlung mit PARP-Inhibitoren profitieren (Buisson et al. 2010; Lord et al. 2017; Pettitt et al. 2018; McGlynn et al. 2002).
OMIM: 604370, 612555



Hereditäres nicht-polypöses kolorektales Karzinom (HNPCC), 5 Gene

MLH1, MSH2 (inkl. EPCAM Exon 9 Deletion), MSH6, PMS2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Indikation: Amsterdam-II-Kriterien erfüllt oder auffälliger molekularpathologischer Vorbefund am Tumor (MSI-H, Ausfall eines oder mehrerer MMR-Proteine)
Methodik: NGS [12kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Hereditäres kolorektales Karzinom ohne Polyposis "HNPCC" (hereditary nonpolyposis colorectal cancer) ist die häufigste Form der autosomal-dominant vererbten Dickdarmkrebserkrankungen. Bei den Patienten treten meist bereits in jungen Jahren einzelne kolorektale Adenome oder Karzinome auf und es besteht zeitlebens ein stark erhöhtes Krebsrisiko. Inzwischen sind mindestens vier so genannte DNA-Reparatur-Gene bekannt (MLH1, MSH2, MSH6, PMS2), in denen Mutationen zu einem erhöhten Risiko für Dickdarmkrebs und HNPCC-assoziierten Karzinomen mit anderen Lokalisationen (Endometrium, Ovar, Dünndarm, Magen, ableitende Harnwege, Haut, hepatobiliäres System und Gehirn) führen. Familienangehörige ersten Grades eines Mutationsträgers haben ein Risiko von 50%, selbst Anlageträger dieser Mutation zu sein. Bei Mutationsträgern liegt das Erkrankungsrisiko für Darmkrebs oder Neoplasien in anderen Organen bis zum 80. Lebensjahr bei etwa 80% (Steinke V et al. 2013).
OMIM: 613244, 609310, 120435, 600678, 600259



Familiäre adenomatöse Polyposis coli (FAP/MAP), 2 Gene

APC, MUTYH

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [10kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Die Familiäre Adenomatöse Polyposis coli (FAP) ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Im Normalfall entwickeln die Betroffenen hunderte bis tausende adenomatöse kolorektale Polypen mit hohem Entartungspotenzial. Beim Gardner Syndrom (eine Variante der FAP) treten neben den kolorektalen Adenomen auch Osteome, Desmoid-Tumoren und andere Neoplasien auf. In ca. 80% aller Fälle einer klassischen FAP liegt der Erkrankung eine Mutation im APC-Gen zugrunde. Die MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) ist eine autosomal-rezessive Form, die im Vergleich zur FAP durch einen deutlich milderen Phänotyp mit deutlich weniger Polypen gekennzeichnet ist. Bei ca. 30% aller MAP-Fälle werden Mutationen im MUTYH-Gen identifiziert.
OMIM: 611731, 604933



Familiäre juvenile Polyposis (JPS), 2 Gene

BMPR1A, SMAD4

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [3kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Die Juvenile Polyposis coli (JPS) ist eine autosomal dominant vererbte Krankheit. Sie ist durch das Auftreten hamartomatöser Polypen des Magens, des Dünndarmes, des Kolons und des Rektums gekennzeichnet, die sich in ca. 20% der Fälle zu Adenokarzinomen weiterentwickeln können. Bis zu 30% aller Fälle können auf Mutationen im BMPR1A- oder SMAD4-Gen zurückgeführt werden. Differentialdiagnostisch ist die JPS von den PTEN Hamartoma-Tumor-Syndromen (PHTS) wie dem Cowden- und dem Bannayan-Riley-Ruvalcaba-Syndrom zu unterscheiden, denen Mutationen im PTEN-Gen zugrunde liegen.
OMIM: 174900



Kolonkarzinom, 7 Gene

TP53, CHEK2, MUTYH, POLE, POLD1, PTEN, STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [16kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Darmkrebs tritt meist sporadisch auf. Ein frühzeitiges Erkrankungsalter und eine familiäre Häufung weisen in 3-5% der Fälle allerdings auf einen genetischen Hintergrund der Erkrankung hin. In der überwiegenden Anzahl der hereditären Darmkrebsfälle deutet eine Mikrosatelliteninstabiliät im Tumorgewebe oder eine große Anzahl von Darmpolypen bereits auf das Vorliegen eines hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) oder einer familiären adenomatösen Polyposis (FAP) hin. Falls sich pathologisch keine Hinweise auf HNPCC oder FAP ergeben, können Mutationen in Genen wie BMPR1A, SMAD4 (Juvenile Polyposis Coli), MUTYH (MUTYH-assoziierte Polyposis), STK11 (Peutz-Jeghers-Syndrom), TP53 und CHEK2 (Li-Fraumeni-Syndrom), POLD1, POLE oder PTEN (Cowden Syndrom 1) für das Krebsleiden ursächlich sein.
OMIM: 114500, 609256, 608456, 615083, 612591, 158350, 175200



Kolonkarzinom mit Polyposis, 11 Gene

APC, BMPR1A, MUTYH, SMAD4, GREM1, MSH3, NTHL1, POLE, POLD1, PTEN, STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [24,5kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Kolorektale Tumore (Colorectal carcinoma, CRC) gehören zu den häufigsten Krebserkrankungen weltweit und treten meistens sporadisch auf. Eine Mikrosatelliteninstabiliät im Tumorgewebe deutet auf das Vorliegen eines hereditären nicht-polypösen Kolonkarzinoms (HNPCC) hin. Für etwa 15 bis 35% der Fälle ist eine genetische Prädisposition für ein Polyposis-Syndrom nachweisbar (Short E und Sampson J 2019). Bei einer großen Anzahl kolorektaler Polypen (>10) ist die genetische Testung auf Mutationen im APC- und im MUTYH-Gen indiziert, die zu familiärer adenomatöser Polyposis (FAP) bzw. MUTYH-assoziierte Polyposis (MAP) führen. Ein milderer Verlauf von autosomal dominant vererbter FAP wird oft als attenuierte FAP (AFAP) bezeichnet und ähnelt der autosomal rezessiven MAP (Aretz S 2010). Ebenso charakterisiert durch eine Häufung von Dickdarmkrebs mit meist jungem Erkrankungsalter (>40 Jahre) ist die Polymerase Proofreading-assoziierte Polyposis (PPAP). Ursächlich für PPAP sind Mutationen in den Genen POLD1 und POLE. Bei den bisher identifizierten Familien zeigte sich eine starke Variabilität des Krankheitsverlaufs im Hinblick auf die Anzahl der Polypen (>5), das Erkrankungsalter und das Risiko für Darmkrebs (https://www.humangenetics.uni-bonn.de/de). Zudem sind weitere Gene bekannt, deren Mutationen mit Polyposis assoziiert sein können: BMPR1A, SMAD4 (Juvenile Polyposis Coli),GREM1 (Hereditary mixed polyposis syndrome, HMPS). MSH3, NTHL1 (Mismatch repair gene biallelic inactivation-related adenomatous polyposis), STK11 (Peutz-Jeghers-Syndrom) und PTEN (Cowden-Syndrom 1).
OMIM: 175100, 174900, 608456, 617100, 616415, 615083, 612591, 158350, 175200



Li-Fraumeni-Syndrom / Li-Fraumeni-Syndrom 2 / TPDS, 3 Gene

TP53, CHEK2, BAP1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [5kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Das Li-Fraumeni-Syndrom (LFS) ist eine autosomal-dominant vererbte Krebsprädisposition junger Menschen. Die Inzidenz dieser seltenen Krankheit ist schwer abzuschätzen. Es kann jede Art von Tumor in jedem Alter auftreten. Charakteristisch sind Osteosarkome, Weichteilsarkome und Brustkrebs, sowie Leukämien, Lymphome, Hirntumoren und Adenokarzinome. In etwa 70% der LFS-Familien wird eine Keimbahn-Mutation im TP53-Gen gefunden. In einigen Familien wurde eine Keimbahnmutation im CHEK2-Gen nachgewiesen. Für Träger einer pathogenen Mutation im TP53-Gen ist das Risiko, mit Krebs zu erkranken, 15% im Alter von 15 Jahren, 80% für 50-jährige Frauen und 40% für gleichaltrige Männer. Dieser signifikante Unterschied zwischen beiden Geschlechtern wird fast vollständig durch die Fälle von Brustkrebs erklärt. Besonders nach Bestrahlung ist das Risiko für einen Zweittumor hoch.
OMIM: 151623, 609265, 614327



Magenkarzinom, 11 Gene

CDH1, BMPR1A, CHEK2, MLH1, MSH2 (inkl. EPCAM Exon 9 Deletion), MSH6, PMS2, SMAD4, STK11, TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Magenkrebs tritt überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 10% der Fälle deutet eine familiäre Häufung oder ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Mutationen im CDH1-Gen sind für das Auftreten eines Teils der Magenkarzinome vom diffusen Typ verantwortlich und erhöhen das Lebenszeitrisiko zu erkranken auf 80% (Chun und Ford, 2012). Magenkrebs tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer genetischer Krebs-Prädispositions-Syndrome wie dem Lynch-Syndrom II (Mutationen im MSH2-Gen), der familiären adenomatösen Polyposis (Mutationen im APC-Gen), dem Peutz-Jeghers-Syndrom (Mutationen im STK1-Gen), dem Cowden-Syndrom (Mutationen im PTEN-Gen) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (Mutationen im TP53-Gen) auf. In allen Fällen folgt die Vererbung der Disposition einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird.
OMIM: 137215, 174900, 609265, 613244, 609310, 120435, 600678, 600259, 175200, 151623



Magenkarzinom – erweiterte Diagnostik, 17 Gene

CDH1, APC, ATM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, CHEK2, MLH1, MSH2 (inkl. EPCAM Exon 9 Deletion), MSH6, MUTYH, PMS2, PTEN, SMAD4, STK11, TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [58kb]

Genetischer Hintergrund: Magenkrebs tritt überwiegend sporadisch auf. Bei etwa 10% der Fälle deutet eine familiäre Häufung oder ein frühzeitiges Erkrankungsalter auf eine genetische Ursache hin. Mutationen im CDH1-Gen sind für das Auftreten eines Teils der Magenkarzinome vom diffusen Typ verantwortlich und erhöhen das Lebenszeitrisiko zu erkranken auf 80% (Chun und Ford, 2012). Magenkrebs tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer genetischer Krebs-Prädispositions-Syndrome wie dem Lynch-Syndrom II (Mutationen im MSH2-Gen), der familiären adenomatösen Polyposis (Mutationen im APC-Gen), dem Peutz-Jeghers-Syndrom (Mutationen im STK1-Gen), dem Cowden-Syndrom (Mutationen im PTEN-Gen) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (Mutationen im TP53-Gen) auf. In allen Fällen folgt die Vererbung der Disposition einem autosomal-dominanten Erbgang. Eine Krebserkrankung tritt dann auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird.
OMIM: 611731, 604933, 137215, 174900, 609265, 613244, 609310, 120435, 600678, 600259, 175200, 151623, 604370, 612555, 158350



Nierenkarzinom, 10 Gene

FH, FLCN, MET, CHEK2, PTEN, SMARCB1, TP53, TSC1, TSC2, VHL

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Für das hereditäre papilläre Nierenkarzinom Typ1 (HPRCC) sind multiple bilaterale papilläre Nierenzellkarzinome charakteristisch. Ca. 10-15% aller Nierenzellkarzinome werden histologisch dem papillären Typ zugeordnet. Während der überwiegende Teil aller Nierenzellkarzinome sporadisch auftritt, wird in seltenen Fällen eine familiäre Häufung beobachtet. HPRCC ist ein durch Keimbahnmutationen im MET- Proto-Onkogen autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom mit unvollständiger Penetranz. Das HPRCC ist klinisch von anderen erblichen Syndromen mit Nierenkarzinomen wie dem Von-Hippel-Lindau Syndrom (Gen: VHL), dem Birt-Hogg-Dubé Syndrom (Gen: FLCN) und der erblichen Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC; Gen: FH) zu unterscheiden. Nierenzellkarzinome können zudem im Rahmen eines Cowden-Syndroms (Gen: PTEN) oder eines Li-Fraumeni-Syndroms auftreten (Gene TP53 und CHEK2).
OMIM: 605074, 606812, 135150, 609265, 158350, 609322, 151623, 191100, 613254, 193300



Nierenkarzinom – erweiterte Diagnostik, 21 Gene

FH, FLCN, MET, BAP1, CHEK2, DICER1, DIS3L2, MLH1, MSH2 (inkl. EPCAM Exon 9 Deletion), MSH6, PMS2, PTEN, SDHB, SDHD, SMARCB1, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WT1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [47kb]

Genetischer Hintergrund: Für das hereditäre papilläre Nierenkarzinom Typ1 (HPRCC) sind multiple bilaterale papilläre Nierenzellkarzinome charakteristisch. Ca. 10-15% aller Nierenzellkarzinome werden histologisch dem papillären Typ zugeordnet. Während der überwiegende Teil aller Nierenzellkarzinome sporadisch auftritt, wird in seltenen Fällen eine familiäre Häufung beobachtet. HPRCC ist ein durch Keimbahnmutationen im MET- Proto-Onkogen autosomal dominant vererbtes Tumorsyndrom mit unvollständiger Penetranz. Das HPRCC ist klinisch von anderen erblichen Syndromen mit Nierenkarzinomen wie dem Von-Hippel-Lindau Syndrom (Gen: VHL), dem Birt-Hogg-Dubé Syndrom (Gen: FLCN) und der erblichen Leiomyomatose mit Nierenzellkarzinom (HLRCC; Gen: FH) zu unterscheiden. Nierenzellkarzinome können zudem im Rahmen eines Cowden-Syndroms (Gen: PTEN) oder eines Li-Fraumeni-Syndroms auftreten (Gene TP53 und CHEK2).
OMIM: 605074, 606812, 614327, 138800, 135150, 609265, 158350, 609322, 151623, 115310, 168000, 191100, 613254, 193300, 194070



Ovarialkarzinom (ohne BRCA1/BRCA2), 6 Gene

BRIP1, MLH1, MSH2, MSH6, RAD51D, STK11

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [15kb]

Genetischer Hintergrund: Die überwiegende Anzahl erblicher Ovarialkarzinome sind auf Keimbahnmutationen in den Genen BRCA1 und BRCA2 (hereditäres Brust- und Ovarialkarzinom, HBOC) und auf Mutationen der Mismatch-Reparaturgene MLH1, MSH2 und MSH6 (hereditäres nicht-polypösers kolorektales Karzionom, HNPCC) zurückzuführen. Auch das Vorliegen eines Peutz-Jeghers Syndroms (Mutationen im STK11-Gen) kann zum Auftreten von Tumoren des Ovars (meist Keimstrang-Stroma-Tumoren) führen. Weiterhin wurden pathogene Mutationen in den Genen RAD51C und RAD51D als Risikofaktoren identifiziert.
OMIM: 114480, 609310, 120435, 614350, 614291, 175200



Pankreaskarzinom, 6 Gene

BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, STK11, TP53

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [22,5kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Ca. 3% aller duktalen Pankreaskarzinome liegt eine genetische Ursache zugrunde. Am häufigsten ist hier das Familiäre Pankreaskarzinomsyndrom (FPC) welches zum Teil auf Mutationen im PALB2-Gen zurückzuführen ist. Das Pankreaskarzinom tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer Syndrome wie dem Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS; Mutationen im STK11-Gen; 18,5-fache Risikoerhöhung), dem familiären Pankreaskarzinom-Melanom-Syndrom (PCMS; Mutationen im CDKN2A-Gen; 13-22-fache Risikoerhöhung) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; Mutationen im TP53-Gen) auf. Des Weiteren haben Patienten mit hereditärem Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC; Mutationen im BRCA1 oder BRCA2-Gen), Patienten mit Lynch-Syndrom (HNPCC; Mutationen im MLH1-, MSH2-, MSH6- oder PMS2-Gen) und Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis coli (FAP; Mutationen im APC-Gen) ein erhöhtes Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Zudem zeigen neuere Forschungsergebnisse, dass Mutationen in den Genen ATM, CDC73, CHEK2 und PTEN das Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken erhöhen.
OMIM: 604370, 612555, 606719, 612555, 175200, 151623



Pankreaskarzinom – erweiterte Diagnostik, 16 Gene

BRCA1, BRCA2, CDKN2A, PALB2, STK11, TP53, APC, ATM, CDC73, CHEK2, MLH1, MSH2 (inkl. EPCAM Exon 9 Deletion), MSH6, PMS2, PTEN

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [56,5kb]

Genetischer Hintergrund: Ca. 3% aller duktalen Pankreaskarzinome liegt eine genetische Ursache zugrunde. Am häufigsten ist hier das Familiäre Pankreaskarzinomsyndrom (FPC) welches zum Teil auf Mutationen im PALB2-Gen zurückzuführen ist. Das Pankreaskarzinom tritt allerdings auch als Manifestation verschiedener anderer Syndrome wie dem Peutz-Jeghers-Syndrom (PJS; Mutationen im STK11-Gen; 18,5-fache Risikoerhöhung), dem familiären Pankreaskarzinom-Melanom-Syndrom (PCMS; Mutationen im CDKN2A-Gen; 13-22-fache Risikoerhöhung) oder dem Li-Fraumeni-Syndrom (LFS; Mutationen im TP53-Gen) auf. Des Weiteren haben Patienten mit hereditärem Brust- und Ovarialkarzinom (HBOC; Mutationen im BRCA1 oder BRCA2-Gen), Patienten mit Lynch-Syndrom (HNPCC; Mutationen im MLH1-, MSH2-, MSH6- oder PMS2-Gen) und Patienten mit familiärer adenomatöser Polyposis coli (FAP; Mutationen im APC-Gen) ein erhöhtes Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken. Zudem zeigen neuere Forschungsergebnisse, dass Mutationen in den Genen ATM, CDC73, CHEK2 und PTEN das Risiko, an einem Pankreaskarzinom zu erkranken erhöhen.
OMIM: 604370, 612555, 606719, 612555, 175200, 151623, 175100, 609265, 613244, 609310, 120435, 600678, 600259, 158350



Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrom, 11 Gene

RET, SDHAF2, SDHA, SDHB, SDHC SDHD, VHL, MAX, MEN1, NF1, TMEM127

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [20kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Phäochromozytome und Paragangliome sind oft gutartige, katecholamin-sekretierende oder auch nicht-sekretierende Tumoren des Nebennierenmarks (Phäochromozytom) oder der extraadrenalen autonomen Ganglien des parasympathischen oder sympathischen Nervensystems (Paragangliom). Circa zehn Prozent der Phäochromozytome und 10-40% der Paragangliome sind maligne und können Metastasen bilden. Sezernierende (sympathische) Paragangliome liegen überwiegend im Thorax- Abdomen- und Beckenbereich. Durch die Hypersekretion der Katecholamine manifestieren sich klinische Symptome wie Bluthochdruck, Schweißausbrüche, Kopfschmerzen oder Hämaturie. Nicht-sezernierende (parasympathische) Paragangliome liegen dagegen im Kopf- und Halsbereich und fallen als wachsende Tumoren auf, die durch Raumforderung Tinnitus, Schluckbeschwerden, Schmerzen und andere Symptome auslösen. Zehn Prozent aller autosomal dominant vererbten Paragangliom-Phäochromozytom-Syndrome sind durch Keimbahnmutationen in den Genen SDHA, SDHB, SDHC, SDHD und SDHAF2, die den Komplex II der mitochondrialen Atmungskette aufbauen, bedingt. Für SDHD und SDHAF2 gilt, dass die Krankheit aufgrund maternalem Imprintings nur durch den Vater vererbt werden kann. Mutationen in den Genen MAX und TMEM127 bewirken das Auftreten isolierter, autosomal dominanter Phäochromozytome. Phäochromozytome treten auch im Rahmen einer Multiplen Endokrinen Neoplasie vom Typ I (MEN1; MEN1-Gen) oder vom Typ IIA/IIB (MEN2A, MEN2B; RET-Protoonkogen) auf. Auch Patienten mit dem von-Hippel-Lindau-Syndrom (VHL; VHL-Gen) und in seltenen Fällen auch Patienten mit Neurofibromatose Typ I (Morbus Recklinghausen, NF1; NF1-Gen) können Phäochromozytome entwickeln.
OMIM: 171300, 601650, 614165, 15310, 605373, 168000, 131100, 162200



Prostatakarzinom, 3 Gene

BRCA2, ATM, BRCA1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [25kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland. Insgesamt liegt die Wahrscheinlichkeit für Männer aus Industrienationen bei ca. 40%, am PCa zu erkranken, wobei allerdings drei Viertel aller Erkrankten Symptomfrei bleiben. Frühzeitiges Erkrankungsalter und familiäre Häufung deuten auf eine genetische Ursache hin. Einiger dieser Fälle können auf dominante Mutationen im BRCA2- Gen zurückgeführt werden und Patienten mit einer heterozygoten Mutation im BRCA2-Gen haben ein höheres Risiko, an einer prognostisch ungünstigeren Form des Prostatakarzinoms zu erkranken. Eine Krebserkrankung tritt auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Zudem gelten Mutationen in CDH1 und CHEK2 als Risikofaktoren für eine erbliche Prädisposition. In einer aktuellen Studie wurden außerdem Mutationen in den Genen ATM, BRCA1, RAD51D und PALB2 als weitere Risikofaktoren beschrieben (Pritchard et al., 2016).
OMIM: 604370, 176807, 114480



Prostatakarzinom - erweiterte Diagnostik, 7 Gene

BRCA2, ATM, BRCA1, CDH1, CHEK2, FANCA, PALB2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [37kb]

Genetischer Hintergrund: Das Prostatakarzinom (PCa) ist die häufigste Krebserkrankung bei Männern in Deutschland. Insgesamt liegt die Wahrscheinlichkeit für Männer aus Industrienationen bei ca. 40%, am PCa zu erkranken, wobei allerdings drei Viertel aller Erkrankten Symptomfrei bleiben. Frühzeitiges Erkrankungsalter und familiäre Häufung deuten auf eine genetische Ursache hin. Einiger dieser Fälle können auf dominante Mutationen im BRCA2- Gen zurückgeführt werden und Patienten mit einer heterozygoten Mutation im BRCA2-Gen haben ein höheres Risiko, an einer prognostisch ungünstigeren Form des Prostatakarzinoms zu erkranken. Eine Krebserkrankung tritt auf, wenn bei Anlageträgern einer Keimbahnmutation im Laufe des Lebens zusätzlich die zweite Genkopie auf dem anderen Allel inaktiviert wird. Zudem gelten Mutationen in CDH1 und CHEK2 als Risikofaktoren für eine erbliche Prädisposition. In einer aktuellen Studie wurden außerdem Mutationen in den Genen ATM, BRCA1, RAD51D und PALB2 als weitere Risikofaktoren beschrieben (Pritchard et al., 2016).
OMIM: 604370, 176807, 114480, 609265, 227650



Hereditäre Tumorsyndrome, 113 Gene

ACD, AIP, AKT1, APC, ATM, BARD1, BAP1, BLM, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CASR, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN2A, CEBPA, CHEK2, CTRC, DDB2, DICER1, DIS3L2, EPCAM, ERCC1, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, FAM175A, FANCA, FANCB, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FANCI, FANCL, FANCM, FH, FLCN, GALNT12, GATA2, GPC3, GREM1, HOXB13 , KIF1B, KIT, LZTR1, MAX, MEN1, MET, MITF , MLH1, MRE11A, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NBN, NTHL1, NF1, NF2, NSD1, PALB2, PDGFRA, PIK3CA, PHOX2B, POLD1, POLE, POT1, PMS2, PRKAR1A, PTCH1, PTEN, RAD50, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D, RB1, RECQL4, RET, RHBDF2, RINT1, RUNX1, SDHAF2, SDHA, SDHB, SDHC, SDHD, SLX4, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SPINK1, SPRED1, STK11, SUFU, TERF2IP, TERT, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WT1, XPA, XPC, XRCC2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [280kb]



individuelle Tumordiagnostik (nach Rücksprache)

Indikationsbezogenes und personalisiertes Tumorpanel
Bitte kontaktieren Sie uns unter
Tel.: 0941 - 946822 - 35
E-mail: genetik@labor-staber.de

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS, MLPA



Erbliche Stoffwechselerkrankungen

Hereditäre Fiebersyndrome, 14 Gene inklusive MEFV (24kb)

MEFV, ADA2, ELANE, IL1RN, IL36RN, LPIN2, MVK, NLRC4, NLRP12, NLRP3, NOD2, PSMB8, PSTPIP1, TNFRSF1A

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [24kb]

Genetischer Hintergrund: Das familiäre Mittelmeerfieber (FMF) wird durch Mutationen im MEFV (MEditerranean FeVer)-Gen verursacht. Das kodierte Protein Pyrin (Synonym: Marenostrin) ist assoziiert mit der Interleukin 1-vermittelten Entzündungskaskade. Mit einer Prävalenz von bis zu 1:5 in bestimmten Bevölkerungsgruppen ist FMF die häufigste Form hereditärer periodischer Fiebererkrankungen (Lidar M and Livneh A 2007). Patienten mit MEFV-Mutationen auf beiden Allelen zeigen als charakteristische klinische Symptome wiederkehrende Fieberschübe mit begleitender Peritonitis, Arthritis oder Pleuritis. Sie sprechen auf niedrig-dosierte Colchizin-Therapie an, wodurch schwere Komplikationen (z.B. Amyloidose) verhindert werden können (Kilim Y et al. 2011). Bislang wurde von einem autosomal rezessiven Vererbungsmodus für FMF ausgegangen, es gibt aber auch Hinweise auf autosomal dominantes FMF mit variabler Penetranz. Diese Patienten zeigen eine abgeschwächte Symptomatik (Booth DR et al. 2000, Marek-Yagel D et al. 2009). Des Weiteren kann mit MEFV-Mutationen eine zusätzliche Prädisposition für Morbus Behçet, Colitis ulcerosa und rheumatoider Arthritis verbunden sein (Cattan D 2005, Rabinovich E et al. 2005). Westeuropäer, die sich mit klinischen Anzeichen eines FMF präsentieren, sind in den seltensten Fällen Träger von Mutationen im MEFV-Gen. Daher ist in diesen Fällen eine differentialdiagnostische Untersuchung anderer hereditärer Fiebersyndrome zu empfehlen. Die autosomal-rezessiv vererbte infantile Hyperimmunglobulinämie mit periodischem Fieber (HIDS, Synonym: Hyper IgD-Syndrom) zeichnet sich durch periodische Fieberattacken und systemische Entzündungsreaktionen aus und wird durch biallelische Mutationen im MVK-Gen ausgelöst. Die autosomal dominanten Cryopyrin-assoziierten periodischen Syndrome (Muckle-Wells Syndrom, CINCA, FCAS) sind mit Mutationen im NLPR3-Gen assoziiert. Ebenfalls bei Kleinkindern tritt das autosomal-dominant vererbte Tumor-Nekrose-Faktor (TNF)-assoziierte Periodische Syndrom mit rezidivierenden Fieberschüben (TRAPS; Mutationen im TNFRSF1A-Gen) auf. Klinisch präsentieren sich die Patienten mit wochenlangen Episoden von hohem Fieber, diffusen Bauchscherzen, Darmverstopfung, Erbrechen und Muskelschmerzen. 25% der TRAPS-Patienten entwickeln eine AA-Amyloidose. Das autosomal dominant vererbte Blau Syndrom (Mutationen im NOD2-Gen) präsentiert sich in Form von Arthritis, Uveitis, Hautausschlägen und granulomatösen Entzündungen. Weitere, zum Teil äußerst seltene autosomal-dominant und autosomal-rezessiv vererbte (früh-)kindliche Fiebersyndrome, sind das NLRP12-assoziierte hereditäre Periodische Fiebersyndrom (FCAS2; Mutationen im NLRP12-Gen), ELANE-assoziierte Neutropenien (Mutationen im ELANE-Gen), die Sterile multifokale Osteomyelitis mit Periostitis und Pustulose (DIRA; Mutationen im IL1RN-Gen), das DITRA-Syndrom (Mutationen im IL36RN-Gen), das Majeed-Syndrom (Mutationen im LPIN2-Gen), das NLRC4-abhängige autoinflammatorische Syndrom mit Makrophagen-Aktivierungssyndrom (AIFEC; Mutationen im NLRC4-Gen), das Proteasom-assoziierte autoinflammatorisches Syndrom (PRAAS1; Mutationen im PSMB8-Gen), das Syndrom mit Pyogener steriler Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne (PAPA; Mutationen im PSTPIP1-Gen) und die Vaskulitis durch ADA2-Mangel (VAIHS; Mutationen im ADA2-Gen, Synonym: CECR1-Gen).
OMIM: 249100, 134610, 186580, 162800, 615688, 612852, 614204, 609628, 260920, 616050, 611762, 191900, 607115, 120100, 256040, 604416, 142680



Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY Diabetes), 14 Gene

HNF4A, GCK, HNF1A, PDX1, HNF1B, NEUROD1, KLF11, CEL, PAX4, INS, BLK, ABCC8, KCNJ11, APPL1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [21,5kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: MODY (Maturity Onset Diabetes of the Young) ist eine Form des monogenen Diabetes mellitus und wird im Gegensatz zu Typ 1 oder Typ 2 Diabetes durch Mutationen verschiedener Gene verursacht, die einem autosomal dominanten Erbgang folgen. Diese Gendefekte führen zu Insulinmangel infolge einer gestörten Funktion der pankreatischen Betazellen. Patienten mit MODY erkranken in der Regel vor dem 25. Lebensjahr. Die Häufigkeit des MODY wird auf bis zu 5% aller Diabetiker geschätzt. MODY-Patienten weisen meistens Mutationen in einem der folgenden CORE-Gene auf: HNF1A (MODY3, 50-70%), GCK (MODY2, 20-30%), HNF4A (MODY1, ca. 5%), HNF1B (MODY5, ca. 5%) oder PDX1 (MODY4, weniger als 1%). Im Gegensatz zu den therapiebedürftigen MODY Typen 1 und 3 führt MODY2 zu einer anhaltend milden Hyperglykämie, die in den meisten Fällen durch Diät ohne medikamentöse Therapie behandelbar ist. MODY4 führt aufgrund einer fehlerhaften Transkriptionsregulation des Insulingens zu einer verminderten Insulinproduktion. Für MODY Typ 5 sind Nierenzysten und Genitalfehlbildungen charakteristisch. Darüber hinaus wurden neun weitere MODY-Loci beschrieben: ABCC8 (MODY12, Huopio et al., 2003), APPL1 (MODY14, Prudente et al., 2015), BLK (MODY11, Kim et al., 2004), CEL (MODY8, Raeder et al, 2006), INS (MODY10, Edghill et al., 2008), KCJN11 (MODY13, Yorifuji et al., 2005), KLF1 (MODY7, Neve et al., 2005), NEUROD1 (MODY6, Malecki et al., 1999), und PAX4 (MODY9, Plengvidhya et al., 2007). Mutationen in diesen Loci sind sehr selten und nur bei weniger als 1% aller MODY-Patienten nachweisbar (Henzen 2012, Ellard et al. 2008, Driesel et al. 2014).
OMIM: 125850, 125851, 600496, 606392, 137920, 606394, 610508, 609812, 612225, 613370, 613375, 256450, 616329, 616511



Erbliche Pankreatitis, 5 Gene

PRSS1, SPINK1, CFTR, CPA1, CTRC

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [7,5kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Ursache einer Pankreatitis können Mutationen im kationischen Trypsinogen (PRSS1)-Gen sein, die bei ca. 15% der Patienten mit familiärer Häufung dieser Erkrankung nachgewiesen werden können (bei autosomal-dominanter Vererbung sogar bei 75%). Zudem findet sich eine Mutation im Serinprotease-Inhibitor, Kazal-Typ 1 (SPINK1) / Pancreatic secretory trypsin inhibitor (PSTI)-Gen bei ca. 30% der Patienten mit familiärer bzw. sporadischer Pankreatitis (Keim V, 2008). Bei etwa 90% der Patienten mit PRSS1-Mutationen können die Mutationen p.Arg122His (R122H) und p.Asn29Ile (N29I) nachgewiesen werden (Rebours et al 2009). Die Mutation p.Asn34Ser (N34S) ist die häufigste Mutation des SPINK1-Gens und ein zusätzlicher Risikofaktor für eine Pankreatitis. Bei Alkoholkonsum wird dieses Risiko weiter erhöht (Keim V 2008). Des Weiteren wurden Mutationen in den Genen für Chymotrypsinogen C (CTRC, Whitcomb et al., 1996; Witt et al., 1999; Le Marechal et al., 2006; Witt et al., 2000; Rosendahl et al., 2008; Masson et al., 2008) und Carboxypeptidase A1 (CPA1) als Risikofaktoren für das Auftreten einer nicht- alkoholinduzierten chronischen Pankreatitis beschrieben. Bei Trägern von CPA1-Mutationen Treten die Symptome oft bereits in jungen Jahren auf (Witt et al., 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass bei ca. 32% der Pankreatitis-Patienten Mutationen im Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator (CFTR)-Gen vorkommen, die bei ca. 9% in compound heterozygoter Form und seltener auch in Kombination mit Mutationen im PRSS1- bzw. SPINK1-Gen gefunden werden können (Keiles S and Kammesheidt A, 2006). In einer Studie (Audrézet MP et al., Eur J Hum Genet 2002) wurde bei 20% der Patienten mit idiopathischer chronischer Pankreatitis mindestens eine Mutation im CFTR-Gen gefunden und 10% hatten zwei CFTR-Mutationen (davon mindestens eine milde Mutation).
OMIM: 167800



Neurogenetik

Neurofibromatose / Legius-Syndrom, 2 Gene

NF1 (ggf. SPRED1)

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [10kb], MLPA

Genetischer Hintergrund: Neurofibromatose Typ 1 (NF1, Morbus Recklinghausen) ist eine Phakomatose, die durch heterozygot vorliegende Mutationen im NF1 (Neurofibromin 1)-Gen verursacht wird. Das Tumorsuppressor-Gen NF1 ist das humane Gen mit der höchsten Mutations-rate, wobei diese in allen Genbereichen vorkommen können. Bei etwa der Hälfte der Patienten liegt eine Neumutation vor. NF1 wird autosomal dominant vererbt und ist mit einer Prävalenz von etwa 1:3000 eine der häufigsten erblichen Krankheiten. Die klinische Symptomatik ist extrem variabel, oft auch innerhalb einer Familie. Betroffene zeigen charakteristische Pigmentanomalien (Café-au-lait-Flecken) und Neurofibrome der Haut, sowie Lisch-Knötchen der Iris und seltener schwerwiegendere tumoröse Veränderungen, so dass entsprechend der Leitlinien eine lebenslange gezielte Vorsorge empfohlen wird. Patienten mit 17q11.2 Mikrodeletionen sind häufiger als klassische NF1-Patienten von einer Entwicklungsverzögerung mit und ohne Lernbehinderung (90% statt 50-80%), kraniofazialen Dysmorphien und malignen Nervenscheidewandtumoren (21% statt 10%) betroffen. Mit acht Jahren ist die Penetranz nahezu vollständig (diagnostische Kriterien des National Institut of Health, Bethesda, USA). Differentialdiagnostisch zu unterscheiden sind insbesondere das durch SPRED1-Mutationen verursachte Legius Syndrom und das LEOPARD Syndrom (Noonan syndrome with multiple lentigines, NSML), das durch Mutationen im PTPN11-Gen hervorgerufen wird (Kiuru M und Busam KJ 2017, Friedman JM 2018 in GeneReviews).
OMIM: 162200, 611431



Tuberöse Sklerose, 2 Gene

TSC1, TSC2

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [9kb]

Genetischer Hintergrund: Die tuberöse Sklerose (Bourneville-Brissaud-Pringle-Syndrom) ist durch Fehlbildungen und Tumoren des Gehirns, Hautveränderungen und meist gutartige Tumoren in anderen Organsystemen (Angiomyolipome, Nierenzysten, Rhabdomyome) gekennzeichnet. Durch kortikale glioneurale Hamartome kommt es in vielen Fällen zum Auftreten von Epilepsien und kognitiven Beeinträchtigungen. Bei der tuberösen Sklerose handelt sich um eine autosomal dominante Erbkrankheit, die auf Mutationen in den Genen TSC1 und TSC2 zurückzuführen ist. In 70% der Fälle handelt es sich hierbei um Neumutationen. Die Genprodukte von TSC1 und TSC2 bilden einen aktiven Tumorsuppressor-Komplex, durch den der mTOR-Signalweg gehemmt wird. Pathogene Mutationen in TSC1 und TSC2 führen zu einem Funktionsverlust der TSC1 und TSC2-Proteine und damit zu einer Dysregulation des mTOR-Komplexes 1. Dadurch wird die Kontrolle des Zellwachstums und der Zellgröße und im Endeffekt die Regulation der Mitose gestört (David et al., 2014).
OMIM: 191100, 191092



Syndromologie und Dysmorphie

Noonan-Syndrom, 5 Gene

PTPN11, BRAF, KRAS, RAF1, RIT1, SOS1

Material: 3-5ml EDTA-Blut
Bearbeitungsdauer: 4-6 Wochen
Methodik: NGS [20kb]

Genetischer Hintergrund: Das Noonan-Syndrom ist ein autosomal-dominantes Syndrom mit Kleinwuchs und Herzfehlern, welches typischerweise mit Entwicklungsverzögerungen einhergeht. Die klinische Ausprägung ist individuell sehr variabel. Bei ca. 50% der Noonan-Patienten sind Mutationen im PTPN11-Gen nachweisbar, das die Protein Tyrosine Phosphatase, Non-receptor Type 11 kodiert. Bei ca. 20% der Noonan-Patienten sind Mutationen im SOS1 (Son of Sevenless)-Gen zu finden. Der klinische Phänotyp von Patienten mit SOS1-Mutationen weist die typischen Charakteristika des Noonan-Syndroms auf, wobei das Körperlängenwachstum und die mentale Entwicklung meist normal verlaufen und die Herzfehler weniger stark ausgeprägt sind. Allerdings treten in diesen Fällen typischerweise zusätzlich Haaranomalien (lockige Haare, spärliche Augenbrauen) auf. Jeweils ca. 10% der Patienten sind Träger von Mutationen in den Genen RAF1 oder RIT1 und präsentieren sich klinisch besonders häufig mit Herzfehlern (94%) wie Pulmonalstenosen (RIT1, ca. 65%) und hypertrophischen Kardiomyopathien (RIT1 ca. 71%; RAF1 ca. 95%). Weiterhin werden bei ca. 3% der Noonan-Patienten Mutationen im KRAS-Gen detektiert, die überwiegend in schwerwiegenden Phänotypen mit mentaler Retardierung resultieren. Weitere 3% der bei Noonan-Patienten gefunden Mutationen, welche auch für das Auftreten des Kardio-fazio-kutanen Syndroms ursächlich sind, entfallen auf das BRAF-Gen (Tartaglia et al. 2010; El Bouchikhi et al., 2016). Auch das dem Noonan-Syndrom phänotypisch sehr ähnliche LEOPARD-Syndrom (multiple Lentigines, im EKG Reizleitungsstörungen, okulärer Hypertelorismus, Pulmonalstenose, abnorme Genitalien, retardiertes Wachstum und Schallempfindungs-Schwerhörigkeit (deafness)) wird durch Mutationen in den Genen PTPN11, RAF1 und BRAF bedingt (OMIM #151100,OMIM #611554,OMIM # 613707; Sarkozy et al., 2014). Differentialdiagnostisch ist das Noonan-Syndrom von der Neurofibromatose Typ 1 (Mutationen im NF1-Gen; OMIM #162200) zu unterscheiden.
OMIM: 163950, 610733, 611553, 615355, 613706, 609942


Hier unser Anforderungsformular (PDF-öffnet in neuem Fenster)

Für weitere Fragen zur molekulargenetischen Diagnostik (z.B. Rückfragen zu individuellen Panels, Bearbeitungszeiten, Probenmaterial etc.) stehen wir Ihnen sehr gerne zur Verfügung.

Sie können uns telefonisch über unsere Zentrale 0941-94 6822-0 oder per Email unter genetik@labor-staber.de erreichen.

Methodik:

Next Generation Sequencing (NGS) ist ein Hochdurchsatzsequenzier-Verfahren, welches unter anderem für die parallele Sequenzierung mehrerer Gene (Gen-Panel-Analyse), die parallele Sequenzierung eines Großteils der kodierenden Abschnitte (Whole-Exome-Analyse) oder die Sequenzierung des gesamten Genoms (Whole-Genome-Analyse) eingesetzt wird. Je nach Fragestellung werden vor der eigentlichen Sequenzierung bestimmte Bereiche des Genoms durch Hybridisierung mit spezifischen Sonden oder durch gezielte Amplifikation mittels Multiplex-PCR angereichert. Die so erzeugten doppelsträngigen DNA-Fragmente werden mit Adaptern, Indices und gegebenenfalls molekularen Tags versehen, wodurch eine eindeutige Zuordnung jedes einzelnen DNA-Moleküls gewährleistet wird. Nach der Denaturierung und der Sequenzierung dieser DNA-Bibliotheken werden die erhaltenen Sequenzdaten bioinformatisch sortiert, gefiltert und die Sequenzen jedes Einzelmoleküls individuell an der Referenzsequenz des humanen Genoms ausgerichtet. So entsteht ein Datensatz, der in der Regel jeden zu sequenzierenden Bereich mit mehreren Einzelsequenzen abdeckt. Die Höhe dieser Abdeckung (= Coverage) der zu analysierenden Gene bestimmt die Qualitätsstufe der Diagnostik: durch höhere Coverage-Werte können Lesefehler ausgeschlossen und Punktmutationen nachgewiesen werden. Die Datensätze enthalten darüber hinaus Hinweise auf Deletionen oder Duplikationen (Copy Number Variations, CNVs) einzelner Exons.

Strukturelle Chromosomenanomalien, Repeatexpansionen (z.B. auch das Fragile-X-Syndrom) und Varianten in Bereichen mit Homopolymeren oder Pseudogenen werden durch die DNA-Sequenzierung beim derzeitigen Stand der Technik nicht zuverlässig erfasst. In diesen Fällen werden bei Bedarf alternative Methoden eingesetzt (z.B. Long-Range-PCR, Array-CGH, Southern Blot).

Medizinische Bewertung:

Mittels NGS nachgewiesene Sequenzvarianten mit potentieller klinischer Relevanz für Mendelsche Krankheiten werden unter Berücksichtigung der Standards des American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG) wie folgt klassifiziert (Richards S et al. 2015):

Klasse 5: pathogen
Klasse 4: wahrscheinlich pathogen
Klasse 3: unklare klinische Signifikanz (variants of uncertain significance, VUS)

Benigne oder wahrscheinlich benigne Varianten (Klasse 1 und 2), die nach heutigem Kenntnisstand nicht als krankheitsrelevant eingestuft sind, werden nicht durch eine unabhängige Untersuchung verifiziert und im Befund nicht erwähnt, können aber auf Anfrage mitgeteilt werden.

Änderungen am Inhalt der Multi-Gen-Panels aufgrund neuer Erkenntnisse aus der klinischen Forschung behalten wir uns vor.